Современный образ жизни – несбалансированное питание, стрессы, хронические заболевания и постоянный прием лекарственных средств могут провоцировать дефицит электролитов у пациентов. Состояние опасно тем, что напрямую влияет на возможность организма адаптироваться к условиям среды, и, в частности, определяет шансы на выживание в критических ситуациях – при наступлении сердечно-сосудистой катастрофы, при тяжелом течении коронавирусной инфекции.

Нельзя забывать, что первые месяцы пандемии спровоцировали всплеск самолечения. Пациенты начинали прием множества препаратов различных групп для облегчения симптомов вируса или в целях профилактики. Представителям медицинского сообщества даже пришлось выступать с заявлениями об опасности подобной практики. Удаленные последствия самолечения и полипрагмазии могут быть заметны врачу уже сейчас. При консультировании пациента, особенно с полиморбидной патологией, с коронавирусной инфекций в анамнезе, с жалобами на мышечную слабость, астению, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, приступами учащенного сердцебиения можно заподозрить наличие лекарственно спровоцированной гипокалиемии.

фото: https://con-med.ru/

Ольга Дмитриевна Остроумова, профессор, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой терапии и полиморбидной патологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России с соавторами - Антоном Павловичем Переверзевым, кандидатом медицинских наук, Клепиковой Марией Викторовной, кандидатом медицинских наук подготовили обзор по проблеме диагностики и лечения лекарственно индуцированного дефицита электролитов. 

Предлагаем саммари статьи 

«Лекарственно-индуцированный дефицит электролитов. Часть 1. Лекарственно-индуцированная гипокалиемия».

Распространенность гипокалиемии в общей популяции невелика – менее 1%, но она значительно увеличивается – 47-76% -у госпитализированных пациентов и у больных, находящихся в тяжелом и критическом состоянии [2,3].

Участие микро- и макроэлементов в физиологических процессах организма многогранно: микроэлементы задействованы во всех видах обменных процессов, выступая в роли катализаторов, они принимают участие в адаптации организма как в норме, так и при патологических состояниях [4]. Калий необходим для поддержания объёма общей жидкости организма, кислотно-щелочного и электролитного баланса, для нормального функционирования клеток [5]. Источниками калия являются различные нерафинированные продукты, особенно фрукты и овощи.

Калий находится внутри клеток; в норме в клетке содержится 150–160 ммоль/л калия, в плазме крови – 3,5–5,5 ммоль/л [6]. Контроль между внутри- и внеклеточным калием осуществляется благодаря натрий-калиевому насосу. Дефицит потребления микронутриентов (макро-, микроэлементов и витаминов) может повышать риск развития ряда заболеваний и усугубляет течение уже имеющихся [7]. Например, недостаток калия ассоциирован с повышенным риском развития артериальной гипертензии (АГ), сердечно-сосудистой патологии; сахарного диабета, инсульта [8].

Стоит обратить особое внимание на сочетание дефицитов калия и магния: более 50% случаев клинически значимой гипокалиемии сопровождаются сопутствующим дефицитом магния [13]. Обнаружено, что одновременный дефицит калия и магния может приводить к гипокалиемии, резистентной к лечению, если не проводить коррекцию дефицита магния [11].

К основным триггерам дефицита калия можно отнести [9]:

• алиментарные факторы (недостаточное употребление калия с пищей);
• чрезмерные потери калия с мочой. Метаболический алкалоз, высокая концентрация и активность альдостерона/кортизола – любые клинические состояния, связанные с избыточной продукцией альдостерона и глюкокортикоидов в коре надпочечников;
• чрезмерные потери через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): из-за длительной рвоты, диареи;
• нарушение внешнесекреторной функции поджелудочной железы (панкреатит); внутриклеточный сдвиг – трансцеллюлярное перемещение калия в клетки (ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром, сахарный диабет, гиперактивность симпатической нервной системы, тиреотоксикоз, семейный периодический паралич);
• прием ряда лекарственных средств (ЛС), в последнем случае гипокалиемию называют лекарственно-индуцированной [10, 14].

Лекарственно-индуцированную гипокалиемию вызывают многие лекарственные средства (ЛС):

• диуретики,
• агонисты адренорецепторов,
• препараты, используемые для химиотерапии злокачественных новообразований,
• глюкокортикостероиды (ГКС),
• антибактериальные ЛС.

Частота лекарственно-индуцированной гипокалиемии на фоне приема разных ЛС существенно разнится.

По данным H. Singh Rehan и P. Hotha [15]:

• применение антибактериальных лекарственных средств (ЛС) становятся причиной гипокалиемии в 47,5% случаев («лидеры» - цефтриаксон - 24,5%, азитромицин - 10,5%);
• препараты для химиотерапии злокачественных новообразований – в 11,6% случаев (наиболее часто: цисплатин – 28,5%, циклофосфамид – 14,2%);
• ГКС – в 9,1% (гидрокортизон - 45,4%, преднизолон – 18,1);
• агонисты в2-адренорецепторов (сальбутамол -100%) – 7,5%;
• диуретики - 6,6% (фуросемид - 75%, гидрохлортиазид- 25%).

Механизмы развития гипокалиемии

В случае лекарственно-индуцированной гипокалиемии в основе дефицита калия может лежать повышение его потери через ЖКТ и почки (общее количество калия, при этом, в организме снижается), а также изменение концентрации вне- и внутриклеточного калия [10]. Активация Na+-K+-АТФазы, ингибирование калиевых каналов или активация Na+-H+ обмена– одни из наиболее частых механизмов развития лекарственно-индуцированной гипокалиемии, вследствие изменения концентрации калия внутри и вне клетки [10].

Применение хлорохина в клинической практике также ассоциировано с риском развития гипокалиемии, обусловленной переходом внеклеточного калия внутрь клетки, при этом, характерна высокая частота (~11%) тяжелой (<2 ммоль/л) гипокалиемии [10].

Другие ЛС, такие, как диуретики, слабительные, некоторые противовирусные средства (фоскарнет, ритонавир), антибактериальные ЛС (пенициллины, аминогликозиды) приводят к развитию гипокалиемии, увеличивая выведение калия из организма через ЖКТ или почки [10,11].

Аминогликозиды, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вальпроат натрия, деферазирокс, сурамин, тетрациклины, цисплатин, капецитабин, карбоплатин, ифосфамид, азацитидин могут вызывать синдром Фанкони и тем самым приводить к гипокалиемии [11]. При длительном применении этих препаратов совокупность повреждений почек, формирующих синдром Фанкони, могут носить необратимый характер [11]. Амфотерицин В создает поры, потенциирующие секрецию калия и обратный ток Н+ в эпителиальных клеточных мембранах канальцев, что приводит к гипокалиемии и дистальному почечному канальцевому ацидозу. Как правило данные эффекты амфотерицина В являются дозозависимыми и случаются до наступления почечной недостаточности [10,11]. Ионообменные смолы, такие как полистиролсульфонат натрия или кальция могут приводить к образованию хелатных соединений с калием в кишечнике и тем самым нарушать его всасывание и ускорять выведение, что в конечном итоге реализуется в гипокалиемию [11].

Возможна также и комбинация разных патофизиологических механизмов развития лекарственно-индуцированной гипокалиемии [10].

Длительное применение определенных лекарственных препаратов и использование их в высоких дозах также ассоциировано с повышенным риском развития лекарственно-индуцированной гипокалиемии [11]. Также можно предположить, что риск развития лекарственно-индуцированной гипокалиемии повышается при наличии у пациента заболеваний/состояний, сопровождающихся гипокалиемией [18]:

• синдром Кушинга;
• инфекции или опухоли ЖКТ;
• мальабсорбция;
• гиперальдостеронизм;
• гипертиреоз;
• гипомагниемия;
• почечный канальцевый ацидоз.

Клинические проявления лекарственно-индуцированной гипокалиемии соответствуют таковой при гипокалиемии в целом.

При тяжелой гипокалиемии врач может наблюдать угнетение дыхания, гипотонию, тяжелые нарушения ритма и проводимости, включая фибрилляцию желудочков [9,19].

Для диагностики гипокалиемии используются [9]:

• Измерение уровня калия в сыворотке крови

Во внеклеточной жидкости содержится всего 2% калия, поэтому даже малое снижение уровня калия, выявленное после проведения биохимического анализа крови свидетельствует о выраженном дефиците калия в организме [9, 20]. Выделяют 3 степени тяжести гипокалиемии в зависимости от концентрации калия в сыворотки крови [21].: легкая: >3,0-3,5 мэкв/л; средняя: 2,5-3,0 мэкв/л; тяжелая: <2,5 мэкв/л. Однако, по мнению российских экспертов о дефиците калия можно говорить, когда его уровень снижается ниже 4,0 ммоль/л [9].

• Электрокардиография (ЭКГ)

ЭКГ-признаками гипокалиемии являются [9]: депрессия сегмента ST, уплощение или инверсия зубца T, появление U волны, нарушение ритма и проводимости. Чем меньше концентрация калия в сыворотке крови, тем меньше амплитуда зубца Т и больше амплитуда зубца U. При уровне калия в сыворотке крови менее 3 мЭкв/л ЭКГ-признаки, как правило, выражены минимальны или вообще отсутствуют [9]. При гипокалиемии часто встречаются наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, предсердные и желудочковые тахиаритмии, атриовентрикулярные блокады [9]. С нарастанием тяжести гипокалиемии нарушения ритма усугубляются, возможно развитие фибрилляции желудочков [9]. При гипокалиемии различной степени могут иметь место следующие ЭКГ - признаки: ~ 3,0–3,8 ммоль/л - сглаженный или инвертированный зубец T; ~2,3 –3,0 ммоль/л - удлинение интервала Q-T (удлинение зубца T), наличие зубца U, умеренная депрессия сегмента ST (0,5 мм), желудочковая экстрасистолия; ~ < 2,3 ммоль/л - аритмия типа torsades de pointes или фибрилляция желудочков.

В случае неизвестной причины гипокалиемии или гипокалиемии, резистентной к терапии препаратами калия, рекомендуется определение суточной экскреции калия с мочой и концентрации магния и хлора в сыворотке крови. Может быть полезным определение суточной экскреции бикарбонатов, хлоридов, аммиака (биохимический анализ суточной мочи). При проведении дифференциальной диагностики важно тщательно собрать фармакологический анамнез [22].

Диуретики. 

Диуретики – один из основных классов ЛС, применение которых ассоциировано с риском развития гипокалиемии. Кросс-секционный анализ влияния электролитных нарушений, вызванных применением диуретиков на риск госпитализации в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), показал, что что гипокалиемия статистически значимо чаще наблюдается у пациентов, находящихся на терапии диуретиками, по сравнению с больными их не принимающими (17% против 11%, р <0,0001) [23]. У мужчин гипокалиемия наблюдалась статистически значимо реже по сравнению с женщинами (ОШ 0,61, р <0,0001). Госпитальная смертность пациентов с гипокалиемией составила 4,5%, а наличие гипокалиемии у пациента в момент обращения в ОРИТ было статически значимо ассоциировано с повышением риска смерти в период госпитализации (ОШ 1,89, р <0,0001) по сравнению с пациентами с нормальным уровнем калия. Согласно полученным данным, факторами риска увеличения внутрибольничной смертности у пациентов, поступающих в ОРИТ, являются количество принимаемых препаратов из группы диуретиков, уровень кретинина и возраст (р<0,0001).

Диуретики могут вызывать гипокалиемию за счет как прямого воздействия на ионные каналы (петлевые, тиазидные диуретики), так и за счет опосредованных эффектов – образование почечноканальцевого ацидоза (ацетазоламид), гипомагниемии (петлевые, тиазидные диуретики), нарушения реабсорбции натрия, например, вследствие снижения концентрации ионов Na в просвете канальцев (осмотические диуретики) [2,3].

Гипокалиемия, возникшая на фоне приема диуретиков, может приводить к повышению риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В исследовании Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) [24] была обнаружена статистически значимая взаимосвязь между приемом диуретика хлорталидона с развитием гипокалиемии. Как следствие дефицита калия был отмечен рост сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности пациентов через 3-7 лет [24]. Факторами риска развития гипокалиемии у пациентов, принимающих тиазидные диуретики, являются [25]: пожилой и старческий возраст, сопутствующий прием дигоксина, антиаритмиков, наличие ИБС, в том числе инфаркта миокарда в анамнезе, гипертрофия левого желудочка, сахарного диабета, других заболеваний, которые потенциально могут приводить к гипокалиемии.

Антибактериальные ЛС. 

Гипокалиемия, вызванная приемом антибактериальных средств – редкое, но известное осложнение терапии диклоксациллином, ампициллином, амфотерицином В, аминогликозидами, пенициллинами и рядом других антибиотиков, которое наиболее часто встречается у пациентов с нарушением функции печени и почек [26]. 

В работе HS Rehan и соавторами [26] был проведен анализ спонтанных сообщений о гипокалиемии, ассоциированной с приемом ЛС. Вся информация поступила в центр мониторинга нежелательных реакций в период с января 2015 по сентябрь 2017. В общей сложности 53 спонтанных сообщения содержали сведения о развитии гипокалиемии, в них в среднем сообщалось о 2,26 «подозреваемых» ЛС. Из общего числа сообщений 27 содержали информацию о 57 антибактериальных ЛС. Антибиотики являлись причиной гипокалиемии в 47,5% случаев (наиболее часто среди них: цефтриаксон - 24,5%, азитромицин -10,5%). Наиболее тяжелая гипокалиемия (1,5-2 мэкв/л) среди всех антибактериальных препаратов отмечалась на фоне приема амфотерицина В и цефтриаксона [26].

ЛС, применяемые для лечения хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы. 

Частота развития гипокалиемии ассоциированной с приемом агонистов в2-адренорецепторов составляет 7,5% всех случаев нежелательных реакций по данным цитируемого выше исследования HS Rehan и соавторами [26]. Агонисты в2-адренорецепторов активируют Na+-K+-АТФазу –мембранный фермент из группы транспортных аденозинтрифосфатаз, отвечающий за перенос ионов К+ внутрь клетки, и одновременное выведение ионов Na+ в соотношении 2:3, что приводит к уменьшению концентрации экстрацеллюлярного калия и увеличению концентрации внутриклеточного [20]. Данное состояние ухудшается вследствие расширения сосудов под действием стимуляции в2-адренорецепторов.

ГКС вызывают гипокалиемию путем различных патофизиологических механизмов. Так, ГКС могут активировать Na+-K+-АТФазу в скелетных мышцах, вызывать усиление секреции инсулина, кроме того, они обладают минералкортикоидной активностью, в том числе при применении в низких дозах [27]. Метилксантины также активируют Na+-K+-АТФазу и способствуют перемещению экстрацеллюлярного калия внутрь клеток и, тем самым, способствуют развитию гипокалиемии.

В 2020 г. были опубликованы «Практические аспекты диагностики и коррекции калий- и магнийдефицитных состояний. Мнение экспертов» [9].

При уровне калия в сыворотке крови 2,5–3,9 ммоль/л рекомендовано назначить препараты калия перорально, при этом пациент может лечиться амбулаторно, а при концентрации калия в сыворотке крови <2,5 моль/л необходима инфузионная терапия в условиях стационара с последующим переходом на пероральный прием препаратов [9]. Длительность курса терапии зависит от концентрации калия в плазме крови. У пациентов с концентраций калия в сыворотке крови 3,5–3,9 ммоль/л рекомендуемая длительность приема - не менее 4 недель, а при уровне калия 2,6–3,4 ммоль/л - не менее 12 недель [9].

В РФ зарегистрировано к применению несколько препаратов калия, один из них – Панангин [28]– в его составе комбинация калия и магния аспарагината. Органические соли калия и магния характеризуются хорошей биодоступностью и меньшей токсичностью по сравнению с неорганическими солями (хлориды, сульфаты) [29]. В составе препарата Панангин аспарагиновая кислота выступает в роли «проводника ионов», обладая выраженной способностью повышать проницаемость мембран для К+ и Mg2+, а также активно участвуя в синтезе АТФ в цикле Кребса [29].

Аспарагиновая кислота имеет наибольшую эффективность скорости компенсации дефицита калия и магния по сравнению с некоторыми другими популярными и активно используемыми органическими и неорганическими солями (пидолат, тауринат, глицинат, оротат, глутамат, цитрат, лактат) [30]. Применение препарата Панангин приводит к поступлению ионов калия и магния внутрь клетки. Это значительно повышает ферментативную активность Na+-K+-АТФазы и синтез АТФ, как в сравнении с плацебо, так и с неорганическими солями K + /Mg2+ (CI- , SO42- ) [31].

Исследования показали, что через 4 недели терапии у больных АГ, принимавших Панангин с целью коррекции дефицита калия и магния, концентрация данных макроэлементов в сыворотке крови и эритроцитах восстанавливалась [32].

Ссылки

1. Ramírez E, Rossignoli T, Campos AJ, et al. Drug-induced life-threatening potassium disturbances detected by a pharmacovigilance program from laboratory signals. Eur J Clin Pharmacol. 2013; 69(1):97-110. doi:10.1007/s00228-012-1303-9.

2. Ahmed A, Zannad F, Love TE, et al. A propensity-matched study of the association of low serum potassium levels and mortality in chronic heart failure. Eur Heart J. 2007; 28 (11):1334-1343. doi:10.1093/eurheartj/ehm091

3. Cynthia C. Chernecky, Kathleen Murphy-Ende. Acute Care Oncology Nursing. 2011. Elsevier Health Sciences. 624р.

4. Канжигалина З.К., Касенова Р.К., Орадова А.Ш. Биологическая роль и значение микроэлементов в жизнедеятельности человека. Вестник Казахского Национального медицинского университета. 2013; №5(2): 89-91.

5. WHO. Guideline: Potassium intake for adults and children., Geneva, World Health Organization (WHO), 2012.Young DB. Role of potassium in preventive cardiovascular medicine. Boston, Kluwer Academic Publishers, 2001.

6. Барышникова Г.А., Чорбинская С.А., Степанова И.И., Блохина О.Е. Дефицит калия и магния, их роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и возможность коррекции. Consilium Medicum. 2019; 21 (1): 67–73. DOI: 10.26442/20751753.2019.1.190240.

7. Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD, et al. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines [published correction appears in Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S100-1] [published correction appears in Circulation. 2015 Jan 27;131(4):e326]. Circulation. 2014; 129(25 Suppl 2):S76-S99. doi:10.1161/01.cir.0000437740.48606.d1.

8. Sun H, Weaver CM. Rising Trend of Hypokalemia Prevalence in the US Population and Possible Food Causes [published online ahead of print, 2020 May 13]. J Am Coll Nutr. 2020; 1-7. doi:10.1080/07315724.2020.1765893.

9. Аверин Е.Е., Никитин А.Э., Поздняк А.О., Федорова Е.Л., Жук В.С., Давыдов С.И., Фридман И.Л., Компаниец О.Г., Кирпичникова Н.В., Дударенкова М.Р., Гинзбург М.Л., Эль Шариф М.А., Мартемьянова Е.Г., Созыкин А.В. Практические аспекты диагностики и коррекции калий- и магнийдефицитных состояний. Мнение экспертов. Кардиология. 2020; 60 (2): 155-164.

10. Ben Salem C, Hmouda H, Bouraoui K. Drug-induced hypokalaemia. Curr Drug Saf. 2009; 4 (1):55-61. doi:10.2174/157488609787354369.

11. Sung, Chih-Chien; Lin, Shih-Hua Drug-induced hypokalaemia: Part I, Adverse Drug Reaction Bulletin: April 2012; 273(2):1051-1054 doi: 10.1097/FAD.0b013e328353e4a9/ Sung, Chih-Chien; Lin, Shih-Hua. Drug-induced hypokalaemia: part II, Adverse Drug Reaction Bulletin: June 2012; 274(1):1055-1058. doi: 10.1097/FAD.0b013e328355a7c6.

12. Ahmed A, Zannad F, Love TE, et al. A propensity-matched study of the association of low serum potassium levels and mortality in chronic heart failure. Eur Heart J. 2007; 28 (11):1334-1343. doi:10.1093/eurheartj/ehm091.

13. Huang CL, Kuo E. Mechanism of hypokalemia in magnesium deficiency. J Am Soc Nephrol. 2007;18(10):2649-2652. doi:10.1681/ASN.2007070792.

14. Chesney RW. Drug-induced hypokalemia. Am J Dis Child. 1976; 130(10):1055-1056. doi:10.1001/archpedi.1976.02120110017001.

15. Singh Rehan H, Hotha P. Antimicrobial Agents-induced Hypokalemia: A Possible Causality Association. Indian J Crit Care Med. 2019;23(4):175-177. doi:10.5005/jp-journals-10071-23148.

16. Eliacik E, Yildirim T, Sahin U, et al. Potassium abnormalities in current clinical practice: frequency, causes, severity and management. Med Princ Pract. 2015;24(3):271-275. doi:10.1159/000376580.

17. Sung, Chih-Chien; Lin, Shih-Hua Drug-induced hypokalaemia: Part I, Adverse Drug Reaction Bulletin: April 2012; 273(2):1051-1054 doi: 10.1097/FAD.0b013e328353e4a9

18. Barry D. Weiss, Jeannie K. Lee. Medication-Induced Hypokalemia: A Common Problem. Available at: https://www.uofazcenteronaging.com/care-sheet/providers/medication-induced-hypokalemia-common-problem (дата обращения 10.08.2020).

19. Гапонова Н.И., Абдрахманов В.Р., Кадышев В.А., Соколов А.Ю.Нарушения калий-магниевого гомеостаза в клинической практике: коррекция сбалансированным раствором калия и магния аспарагината. Лечащий врач. 2014. № 2. С. 27.

20. Weir MR, Espaillat R. Clinical perspectives on the rationale for potassium supplementation. Postgrad Med. 2015;127(5):539‐548. doi:10.1080/00325481.2015.1045814.

21. NHS. Oxford University Hospitals. Guidelines for the Management of Hypomagnesaemia in Adult Clinical Haematology Patients. Available at: http://nssg.oxford-haematology.org.uk/oxford/clinical-care/H-95-guidelines-for-management-of-hypomagnesaemia-in-adult-clinical-haematology.pdf (дата обращения: 10.08.2020).

22. Сычев Д.А., Остроумова О.Д., Переверзев А.П., Кочетков А.И., Остроумова Т.М., Клепикова М.В., Аляутдинова И.А., Голобородова И.В. Лекарственно-индуцированные заболевания: подходы к диагностике, коррекции и профилактике. Фармаконадзор. Фарматека. 2020. Т. 27. № 6. С. 113-126.

23. Arampatzis S, Funk GC, Leichtle AB, et al. Impact of diuretic therapy-associated electrolyte disorders present on admission to the emergency department: a cross-sectional analysis. BMC Med. 2013;11:83. Published 2013 Mar 27. doi:10.1186/1741-7015-11-83.

24. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) [published correction appears in JAMA 2003 Jan 8;289(2):178] [published correction appears in JAMA. 2004 May 12;291(18):2196]. JAMA. 2002;288(23):2981-2997. doi:10.1001/jama.288.23.2981.

25. Sunnybrook health sciences centre p&t bulletin. Thiazide diuretic-induced hypokalemia: prevention and treatment. Number 18. September 1999. Available at: https://sunnybrook.ca/uploads/ptbull19hypokjan00.pdf (дата обращения: 10.08.2020).

26. Singh Rehan H, Hotha P. Antimicrobial Agents-induced Hypokalemia: A Possible Causality Association. Indian J Crit Care Med. 2019;23(4):175-177. doi:10.5005/jp-journals-10071-23148.

27. . Büyükcam, F., Çalık, M., Erkuran, M. K., & Akay, H. (2011). Hypokalemia and muscle paralysis after low-dose methylprednisolone. The American Journal of Emergency Medicine, 29(5), 573.e1–573.e2. doi:10.1016/j.ajem.2010.05.008.

28. Инструкция по медицинскому применению препарата Панангин, таблетки,158 мг+140 мг: 50 или 100 шт., рег. №: П N013093/02 от 13.08.07. Дата перерегистрации: 26.09.19. Панангин форте, таблетки, 158 мг+140 мг: 50 или 100 шт., рег. №: П N013093/02 от 13.08.07. Дата перерегистрации: 26.09.19.

29. Юдина Н.В., Торшин И.Ю., Громова О.А., Егорова Е.Ю., Быков А.Т. Обеспеченность ионами калия и магния - фундаментальное условие для поддержания нормального артериального давления. Кардиология. 2016;56(10):80-89.

30. Иежица И.Н., Кравченко М.С, Харитонова М.В., Спасов А.А., Озеров А.А.. Сравнительная биодоступность некоторых органических солей магния и магнийсодержащих препаратов в условиях алиментарной гипомагнезиемии. Вестник ВолГМУ. 2007;24(4):40-43.

31. Peng Ke-jun, et al. Effect of Potassium Magnesium Aspartate on Hepatocyte Metabolism. ChinJNewDrugsClinRem. 2005;(3):215-219.

32. Сычёва Ю. А. Роль коррекции дисбаланса макроэлементов в повышении эффективности лечения больных гипертонической болезнью. Ученые записки СПбГМУ им. И. П. Павлова. 2012;19(3):62-66.