Препарат Реагила (карипразин) получил расширение показаний к применению:

• лечение маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве 1 типа у взрослых пациентов;
• лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве 1 типа у взрослых пациентов.

С обновленной инструкцией по медицинскому применению препарата Реагила можно ознакомиться на сайте «Государственного реестра лекарственных средств».

В связи с расширением терапевтических возможностей препарата Реагила, профессор Сергей Николаевич Мосолов подготовил ряд публикаций, посвященных диагностике и терапии Биполярного расстройства.

По сравнению с рекуррентной депрессией, терапия депрессивных фаз при биполярном аффективном расстройстве (БАР) имеет ряд особенностей. Препаратами первой линии терапии при биполярной депрессии (БД) являются нормотимики. В случае неэффективности терапии рекомендуется увеличение дозы препарата, присоединение кветиапина или использование комбинации оланзапина и флуоксетина (Ушкалова А.В. с соавт., 2012). Использование антидепрессантов возможно лишь при отсутствии терапевтического эффекта первой линии терапии и на минимально короткий срок вследствие риска инверсии фазы (Pacchiarotti I. et al., 2013). В настоящее время не существует такого препарата, который позволял бы достичь выполнение всех необходимых для лечения БД целей – быстрого купирования депрессивной симптоматики с выходом в интермиссию, профилактики возникновения мании и депрессии, снижения суицидального риска с минимумом побочных эффектов. Карипразин может рассматриваться как один из препаратов в терапии БД и обладает рядом преимуществ по сравнению с другими антипсихотиками второго поколения (АВП). 

В одном из первых мультицентровых РКИ, включавшего 571 пациента, оценивалась безопасность и эффективность карипразина в терапии депрессии при БАР I типа [Durgam S. et al., 2016]. Пациенты методом рандомизации распределялись в 4 группы: плацебо, карипразин в дозах 0,75 мг/сут, 1,5 мг/сут и 3 мг/сут. Эффективность оценивалась через 6 недель по шкалам MADRS и GCI-S. При приёме карипразина в дозе 1,5 мг/сут отмечалось значимое улучшение при оценке по шкале MADRS (рис. 1) через 6 недель лечения по сравнению с плацебо (p = 0,003). В группе, получавшей карипразин 3 мг/сутки, отмечалось большее снижение общего балла по шкале MADRS, однако оно не было статистически значимым по сравнению с контрольной группой после использования поправки на множественное сравнение (p = 0,112). Применение самой низкой дозировки карипразина (0,75 мг/сутки) не отличалось по эффективности от плацебо (p = 0,129). Среди побочных эффектов карипразина наиболее часто (более, чем в 10% случаев) выявлялись акатизия и бессонница. 

Одна из последних работ, проведенная в рамках третьей фазы клинических исследований при БАР карипразина, подтвердила его эффективность и хорошую переносимость при терапии БД [Earley W. et al., 2019]. В это исследование было включено 530 пациентов из 41 исследовательского центра в США и 31 – в Европе, страдающих депрессией в рамках БАР I типа. Участники исследования были рандомизированы в 3 группы: в первой пациенты получали карипразин 3 мг/сутки, во второй – 1,5 мг/сутки, в контрольной группе – плацебо. При оценке по шкале MADRS карипразин как в дозе 1,5 мг/сут, так и 3 мг/сут приводил к значимому уменьшению симптомов депрессии (рис. 2). К концу 6-недельного курса терапии снижение общего балла по шкале MADRS было значимо больше по сравнению с плацебо при использовании карипразина в обеих дозировках (p = 0,0331 для карипразина 1,5 мг/сут; p = 0,0103 для карипразина 3 мг/сут). Наиболее частыми побочными эффектами, которые привели к прекращению лечения в группах, получавших карипразин, были акатизия и тошнота.

В недавнем систематическом обзоре 4 двойных слепых РКИ карипразина при БД было показано, что карипразин в дозах 1,5 мг/сут и 3 мг/сут был значимо эффективнее плацебо с частотой достижения терапевтического ответа по шкале MADRS в 46,3% случаев (плацебо – 35,9%) и ремиссии - в 30,2% (плацебо – 20,9%) [Citrome L., 2019]. 

При сравнении карипразина с другими средствами, одобренными FDA для лечения БД, стоит отметить, что карипразин наряду с луразидоном обладают лучшей переносимостью, но несколько худшей эффективностью по сравнению с кветиапином и комбинацией оланзапина с флуоксетином; луразидон чаще вызывает инверсию фазы, чем карипразин. Значение NNT (number needed to treat – число больных, которых необходимо лечить, чтобы достичь благоприятного клинического исхода в сравнении с контрольной группой) для достижения ремиссии составило 11 (95 % ДИ 3 – 8) при сравнении с плацебо [Citrome L., 2019]. Это хуже, чем у других препаратов, зарегистрированных FDA для лечения биполярной депрессии (NNT = 7 для луразидона; NNT = 6 для кветиапина; NNT = 5 для комбинации флуоксетина c оланзапином). Однако достоинством карипразина является лучшая переносимость - значимые побочные эффекты, которые приводили к прекращению приема препарата, возникали лишь у 6,7% пациентов. Таким образом, карипразин может рассматриваться как один из препаратов выбора при лечении БД.

Недавнее двойное слепое РКИ оценивало эффективность, безопасность и переносимость карипразина в низких (0,25-0,75 мг/сут) и средних (1,5-3,0 мг/сут) дозировках при депрессии в рамках БАР I и II типов по сравнению с плацебо [Yatham L.N. et al., 2020]. В исследовании приняли участие 233 пациента, основная оценка эффективности проводилась по шкале MADRS, вторичная оценка – по шкале CGI-S. После 8 недель терапии значимых различий между основными и контрольной группой выявлено не было (табл. 1).

Частота побочных эффектов, возникающих при лечении, была сопоставима у обследуемых во всех группах, однако НЯ, приводящие к выбыванию пациентов из исследования, возникали значимо чаще (p < 0,01) в группе с высокой дозой карипразина (9,3%) по сравнению с плацебо (2,6%) и низкими дозами препарата (4,0%).

Результаты последнего исследования не согласуются с предыдущими работами, которые продемонстрировали эффективность карипразина в лечении БД. Возможно, это было связано с тем, что пациентам в контрольной группе, у которых не наблюдался терапевтический эффект, увеличивалась дозировка плацебо. Таким образом, пациенты ожидали положительного эффекта от повышения дозы, что могло оказывать влияние на снижение общего балла по психометрическим шкалам. Эта гипотеза соотносится с данными из исследования Durgam et al. (2016), в котором уровень терапевтического ответа в группе, получавшей карипразин, вышел на уровень плато через 4-6 недель с начала лечения, а эффективность плацебо продолжала расти. Кроме того, на эффективность могли повлиять меньшая выборка пациентов по сравнению с предыдущими исследованиями, а также наличие группы с низкой дозой препарата (0,25-0,75 мг/сут), что ещё больше уменьшало снижение общего балла по шкале MADRS в группе, получавшей активную терапию.

Earley et al. (2020) проанализировали суммарную безопасность и переносимость карипразина при БД в 4 РКИ. Побочными эффектами, отмеченными пациентами в исследованиях применения карипразина при депрессиях в рамках БАР с частотой не менее 5% и минимум вдвое большей, чем в группе, принимавших плацебо, были только акатизия (7%) и тошнота (8%). Что касается метаболических изменений, значимых различий между группой активной терапии и контрольной группой выявлено не было.

Таким образом, в последние годы существенно меняются подходы к терапии депрессий при БАР прежде всего за счет расширения применения нормотимических средств и АВП и ограничения использования антидепрессантов. Такой подход отражает стремление уменьшить фазообразование, которое может поддерживаться или усиливаться при использовании антидепрессантов за счет их способности вызывать инверсию фазы, в отличие от нормотимических препаратов и АВП. Среди атипичных антипсихотиков при БД рекомендованы кветиапин, луразидон и оланзапин в сочетании с флуоксетином. Регистрация для лечения депрессивных эпизодов БАР карипразина, нового антипсихотического препарата третьего поколения с уникальным механизмом действия, хорошей переносимостью и отсутствием метаболических побочных эффектов, в существенной мере расширяет этот арсенал.