Согласно данным за 2018 год, в России было выявлено 17766 новых случаев заболеваемости раком шейки матки и 6404 больных умерло от прогрессирования данного заболевания [1]. Онкология все чаще диагностируется у женщин репродуктивного возраста. При выборе тактики лечения необходимо учитывать не только метод деструктивного воздействия на уже измененные вирусом ткани шейки матки, но и проводить коррекцию иммунного статуса с целью повышения вероятности элиминации вируса для устранения его дальнейшего патогенного воздействия.

Согласно существующим представлениям о патогенезе развития РШМ, ведущим предиктором является инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска (ВПЧ 16, 18).

После инфицирования вирус ВПЧ поражает зрелые эпителиоциты поверхностных слоев или незрелые клетки базальных слоев эпителия полового тракта, что чаще происходит в зоне трансформации [3]. В процессе канцерогенеза ДНК вируса встраивается в геном зараженной клетки, запуская процессы пролиферации. После интеграции вирусной ДНК в клетку эпителия запускаются процессы экспрессии онкобелков Е6 и Е7. В результате связывания Е6 и Е7 с регуляторными белками р53 и pRB происходит блокирование репаративных процессов в клетке и активируется синтез ДНК вируса [1].

После инфицирования ДНК ВПЧ может персистировать в клетках в виде двух форм: в ткани плоских кондилом и эпителиальных дисплазий шейки матки [3].

В результате длительной персистенции ВПЧ на фоне сниженных защитных механизмов иммунной системы постепенно развиваются пролиферативные процессы с нарушением дифференцировки клеток базальной мембраны эпителия шейки матки – дисплазия [1].

К основным морфологическим признакам дисплазии можно отнести [1]:

• неоднородность цитоплазматического созревания и аномалии клеточного ядра;

• увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения;

• преждевременная кератинизация отдельных клеток.

ВПЧ обладает иммуносупрессивными свойствами, в связи с этим персистенция одновременно нескольких типов высокоонкогенного риска увеличивает вероятность возникновения диспластических изменений в шейке матки. Но при этом при нормализации иммунного статуса процент самостоятельной элиминации ВПЧ может быть достаточно высок. В этом процессе основная роль принадлежит иммунной системе, в частности функционированию CD4+ и CD8+ лимфоцитов. Также есть данные о том, что частота регресса CIN I, по данным авторов, достигает 60% случаев, и только в 10% происходит прогрессирование в более тяжелую степень, CIN II регрессирует до состояния нормального эпителия в 1/3 случаев [1].

Таким образом, при выборе тактики лечения необходимо не только учитывать метод деструктивного воздействия на уже измененные ткани шейки матки, но и проводить коррекцию иммунного статуса с целью повышения вероятности элиминации вируса для устранения его дальнейшего патогенного воздействия. Можно рассмотреть возможности системной иммунотерапии в отношении повышения шансов на элиминацию ВПЧ и предотвращения развития рака шейки матки за счет стимуляции иммунного ответа [1].

Среди используемых в России и в мировой практике иммуномодуляторов, применяемых для лечения вирусных заболеваний мочеполового тракта, следует выделить инозин пранобекс (Гроприносин) [4]. 

Это противовирусное лекарственное средство, обладает иммуномодулирующими свойствами [1,4].

Механизм действия препарата инозин пранобекс [1,4]:

• индукция созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов и Т-хелперов, что способствует иммунному ответу в митогенных или антиген-активных клетках, корректируя клеточный иммунитет;

• моделирование цитотоксичности Т-лимфоцитов и N-киллеров, активности Т-хелперов и Т-супрессоров;

• повышение выработки иммуноглобулинов G, интерлейкина-1 и 2;

• повышение секреции интерферона γ;

• снижение продукции интерлейкина-4;

• активация деятельности нейтрофильных гранулоцитов, хемотаксис и фагоцитоз моноцитов и макрофагов.

Противовирусное действие препарата основано на ингибировании вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, принимающей участие в процессах репликации вируса, инозин пранобекс усиливает мРНК лимфоцитов [1.4].

Доктор медицинских наук, профессор Доброхотова Юлия Эдуардовна с соавторами провела исследование, которое подтвердило данные о том, что назначение вещества инозин пранобекс (препарат Гроприносин) [4] позволяет снизить до минимума риски прогрессирования легкой дисплазии шейки матки, способствуя регрессу дисплазии за 28 дней противовирусной терапии [1].

56 пациенток с дисплазией шейки матки разной степени выраженности в условиях персистенции c ВПЧ 16 и 18 типов. 

Пациентки были распределены на 2 группы: по тяжести дисплазии — LSIL (CIN I и CIN II) и HSIL (CIN III).

Средний возраст больных составил 29,2 ± 3,1 года.

В составе комплексной терапии пациенткам основной группы был проведен 28-дневный курс препарата Гроприносин [4].

Для оценки эффективности проводимой терапии пациентки были обследованы:

• методом ПЦР – выявлено наличие ВПЧ 16 и 18 типов;

• проведено цитологическое обследование шейки матки методом жидкостной цитологии, кольпоскопическое обследование, исследование степени чистоты влагалища.

По результатам онкоцитологии, у 32 пациенток выявлена HSIL, у 24 — диагностирована LSIL. Всем пациенткам группы HSIL была выполнена электроконизация шейки матки с выскабливанием цервикального канала. По результатам гистологического исследования, у 12 больных диагностирована умеренная дисплазия шейки матки, у 9 — тяжелая дисплазия, у 10 — легкая дисплазия и у 1 пациентки выявлен рак шейки матки in situ. В послеоперационном периоде проведена противовирусная терапия Гроприносином. Пациентки с LSIL получали только противовирусную терапию.

Контроль цитологического обследования был выполнен через 1 и 6 месяцев после окончания лечения.

Иммунный статус оценивался при исследовании иммунологических показателей (CD3, CD4, CD8, ИНФ-γ, ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-α, титр антител IgG, IgА, IgМ). До начала лечения у пациенток был выявлен иммунодефицит – повышение соотношения CD4+ /CD8+ -лимфоцитов, а также ИЛ-2.

Больным обеих групп проведен 28-дневный курс Гроприносина по 2 таблетки 4 раза в день.

Комплексный подход к лечению умеренной и тяжелой дисплазии шейки матки позволяет предотвратить рецидивы предрака и малигнизацию благодаря контролю над патогенным вирусом, так как при условии изолированного хирургического лечения активность вируса с большой долей вероятности приведет к рецидиву предраковых изменений эпителия шейки матки [1] .

Ссылки

По материалу: Доброхотова Ю.Э., М. Г. Венедиктова М.Г., Морозова К.В., Зыков А.А. Роль системной иммунотерапии в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированной дисплазии шейки матки. Opinion Leader. Гинекология. 2020; 2 (31) :1-6.

1.Доброхотова Ю.Э., М. Г. Венедиктова М.Г., Морозова К.В., Зыков А.А. Роль системной иммунотерапии в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированной дисплазии шейки матки. Opinion Leader. Гинекология. 2020; 2 (31) :1-6.

2.Delere Y., Schuster M., Vartazarowa E., Hansel T., Hagemann I., Borchardt S., Perlitz H., Schneider A., Reiter S., Kaufmann A.M. Cervicovaginal selfsampling is a reliable method for determination of prevalence of human papillomavirus genotypes in women aged 20 to 30 years. 2011; 49 (10): 3519-22.

3. Роговская С.И., Михеева И.В., Шипулина О.Ю., Минкина Г.Н., Подзолкова Н.М., Радзинский В.Е., Шипулин Г.А. Распространенность папилломавирусной инфекции в России. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2012; 1 (62): 25-33.

4. Инструкция по медицинскому применению препарата Гроприносин таблетки рег. №: П N005951/01 от 14.03.08. Дата перерегистрации: 17.10.19.