Препарат Реагила (карипразин) получил расширение показаний к применению:

• лечение маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве 1 типа у взрослых пациентов;
• лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве 1 типа у взрослых пациентов.

С обновленной инструкцией по медицинскому применению препарата Реагила можно ознакомиться на сайте «Государственного реестра лекарственных средств».

В связи с расширением терапевтических возможностей препарата Реагила, профессор Сергей Николаевич Мосолов подготовил ряд публикаций, посвященных диагностике и терапии Биполярного расстройства.

Маниакальная фаза определяет диагностику биполярного расстройства I типа. Лечение маниакального состояния является одной из непростых задач для врача-психиатра и в большинстве случаев требует госпитализации. Препаратами выбора для купирования маний являются нормотимические средства (карбонат лития, вальпроат натрия), а также антипсихотики второго поколения (АВП). Эффект нормотимических препаратов развивается постепенно, что часто требует дополнительного присоединения антипсихотика для быстрого достижения терапевтического эффекта. Применение традиционных антипсихотиков, таких как галоперидол, быстро приводит к седации и упорядочению поведения, однако связано с частым развитием экстрапирамидных симптомов (ЭПС), а использование АВП нередко приводит к возникновению метаболических и кардиологических нарушений, включая повышение веса и удлинение интервала QT. Поэтому поиск новых эффективных и безопасных препаратов для купирования маниакальных состояний всегда представляет большой интерес.

Считается, что в основе антиманиакального эффекта большинства антипсихотических средств лежит блокада D2-рецепторов [Harrison-Read P.E., 2009]. Эффективность применения карипразина при маниях может быть связана с его особыми фармакологическими свойствами. Помимо его аффинитета к D2-рецепторам, имеются данные, что эффект карипразина, так же как и нормотимиков, может быть вызван уменьшением активности протеинкиназы GSK-3 [Beaulieu J.-M., et al., 2007]. Связывание с D2 и D3-рецепторами ингибирует активность протеинкиназы GSK-3, которая повышена при маниакальных состояниях [Beaulieu J.-M., et al., 2009]. Таким образом, частичный агонизм к D2 и D3-рецепторам может лежать в основе и нормотимического эффекта карипразина [Scarff J.R., 2013].

Одним из первых исследований карипразина в терапии БАР является исследование Durgam et al. (2015), целью которого было оценить эффективность, безопасность и переносимость карипразина по сравнению с плацебо при лечении маниакальных эпизодов в рамках БАР I типа. Больные были рандомизировано распределены в 2 группы: карипразин 3-12 мг/сутки (постепенное увеличение дозировки было предусмотрено в зависимости от переносимости) и плацебо. Оценка редукции маниакальной симптоматики проводилась через 3 недели терапии по шкалам CGI-I (Шкала общего клинического впечатления об улучшении состояния пациента), CGI-S (Шкала общего клинического впечатления о тяжести заболевания) и YMRS (Шкала Янга для оценки маниакальных состояний). Полностью 3-недельный курс терапии завершили 75 (63,6%) пациентов, принимавших карипразин, и 73 пациента (61,9%) пациентов, получавших плацебо. Средний балл по шкале YMRS составлял 30,2 в плацебо-группе и 30,6 в группе, получавшей карипразин. Среднесуточная дозировка карипразина составила 8,8 мг/день. К концу курса терапии большая часть пациентов (66,1%) получала карипразин в дозе 12 мг/сутки, 16,9% пациентов - 9 мг/сутки, 12,7% - 6 мг/сутки, 4,2% - 3 мг/сутки. Изменение общего балла по шкале YMRS к концу 3-й недели было статистически значимо больше у пациентов, принимавших карипразин по сравнению с группой, получавшей плацебо (рис. 1). Более того, значимые различия (p < 0,001) отмечались уже к концу первой недели исследования. Улучшение по шкале CGI-S наблюдалось уже на второй день терапии (p < 0,01) и сохранялось до конца курса лечения (рис. 2). 

Дополнительными критериями эффективности терапии являлись частота достижения ремиссии (общий балл по YMRS ≤ 12) и терапевтического ответа (уменьшение общего балла по шкале YMRS ≥ 50%). К концу 3-й недели значимо большее число пациентов, получавших карипразин, при сравнении с плацебо-группой соответствовали критериям терапевтического ответа (48% против 25%; p < 0,001) и ремиссии (42% против 23%; p = 0,002) по шкале YMRS. Последующий анализ отдельных параметров шкалы YMRS показал статистически значимое улучшение по всем пунктам по сравнению с плацебо.

Нежелательные явления (НЯ) были зарегистрированы у 78,6% больных, получавших плацебо, и 85,6%, принимавших карипразин; при этом большая часть побочных эффектов была легкой степени тяжести (в плацебо-группе – 68%, у получавших карипразин – 70,8%). Наиболее распространенными НЯ у пациентов, получавших карипразин, были ЭПС, включая акатизию, головная боль, тошнота и диспепсия. Однако значимо чаще (p < 0,01) по сравнению с плацебо группой встречались лишь ЭПС (24,6% против 9,3% с плацебо) и акатизия (18,6% против 5,9% с плацебо). Следует отметить, что большинство (95%) побочных эффектов, ассоциированных с ЭПС, были легкой или умеренной степени тяжести и не приводили к вынужденной отмене приема препарата. В связи с выраженными побочными эффектами 12 пациентов в контрольной группе и 17 пациентов, получавших карипразин, не закончили полный курс терапии.

В третьей фазе клинических исследований препарата было проведено 2 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, которые дополняют выводы предыдущего.

Calabrese et al. (2014) изучали эффективность и безопасность применения карипразина в терапии маниакальных эпизодов при БАР I типа у 497 пациентов, которые были рандомизированы в 3 группы: первая группа пациентов получала карипразин 3-6 мг/сут, вторая – карипразин 6-12 мг/сут, третья – плацебо. При этом доза препарата наращивалась постепенно: в первой группе стартовая доза составляла 1,5 мг/сут, последующие два дня – 3 мг/сут; начиная с 3 дня суточная доза препарата могла увеличиваться в зависимости от переносимости до 6 мг с шагом 1,5 мг. Во второй группе, по аналогии с первой, дозировки препарата наращивались постепенно, начиная с 1,5 мг/сут; с третьего дня терапии доза могла быть увеличена с шагом 3 мг до 12 мг/сут. Эффективность терапии оценивалась по изменению общего балла по шкалам YMRS и CGI-S к концу 3-недельного курса лечения. Было выявлено статистически значимое снижение общего балла как по шкале YMRS, так и по шкале CGI-S для обеих групп пациентов, получавших карипразин, по сравнению с плацебо (рис. 3).

В рамках post-hoc анализа величина эффекта составила 0,62 при приеме карипразина 3-6 мг/сут и 0,60 в группе, получавшей карипразин 6-12 мг/сут Частота достижения терапевтического ответа была значимо выше (p < 0,001) в группах активной терапии (60,6% для карипразина 3-6 мг/сут и 59,3% для карипразина 6-12 мг/сут) по сравнению с плацебо (37,5%). Величина NNT (number needed to treat – число больных, которых необходимо лечить, чтобы достичь благоприятного клинического исхода в сравнении с контрольной группой) для достижения терапевтического ответа составила 5 (95 % ДИ 3 – 8) и 7 (95 % ДИ 4 – 20) для группы, получавшей карипразин 3-6 мг/сут и группы, получавшей карипразин 6-12 мг/сут соответственно. Карипразин хорошо переносился: частота значимых НЯ была низкой во всех трех группах. Однако частота НЯ, приводивших к выбыванию пациентов из исследования, была значимо выше (p < 0,001) в группе больных, получавших высокие дозы карипразина (14,8%) по сравнению с группами пациентов, принимавших низкие дозы карипразина (9%) и плацебо (5%). В целом наиболее частым побочным эффектом активной терапии была акатизия (17% - у получавших низкие дозы карипразина и 22% - у принимавших высокие дозы препарата).

В ещё одном крупном РКИ (n = 312) по применению карипразина при маниакальных и смешанных состояниях при БАР I типа были получены схожие результаты [Durgam S. et al., 2015]. Значимо чаще достигалась ремиссия (p = 0,0025) и терапевтический ответ (p = 0,0097) в группе с активной терапии по сравнению с плацебо. Величина эффекта (effect size) составила 0,4-0,45 (в первом исследовании она была 0,57, во втором – 0,53-0,58). Это сопоставимо с другими АВП, используемыми в терапии БАР, например, величина эффекта арипипразола составляет 0,26, рисперидона – 0,66) [Yildiz A. et al., 2011]. Побочными эффектами, которые наблюдались у больных в этом исследовании с частотой не менее 10% и по меньшей мере вдвое большей, чем на плацебо, были акатизия (22,2%), ЭПС (15,2%), тремор (11,4%), диспепсия (11,4%) и рвота (10,1%) [Sachs G.S. et al., 2015].

Таким образом, карипразин подтвердил свою высокую эффективность и переносимость при купировании маниакальных состояний у больных с биполярным расстройством, причем антиманиакальный эффект развивался уже на первой неделе терапии. В отличие от ряда других АВП препарат не вызывал метаболических и кардиоваскулярных побочных эффектов.